和平仅持续十一年。波斯人在阿拉伯半岛南部拓展势力，威胁到罗马人经亚丁湾与印度的商业往来，同时罗马人与突厥人协商，欲剪除波斯人沿丝绸之路的势力。商贸利益产生冲突，引发新一轮干戈。572年，查士丁二世日渐精神失常，将兵马统帅马尔西安解职，此举可谓不合时宜。罗马对波斯属美索不达米亚的入侵遂告一段落。库思老麾下的波斯主力不单遏制住罗马兵锋，而且洗劫了叙利亚，并攻陷达拉。据信，查士丁因此发癫，最终逊位。库思老挟胜利余威，在575年大胆突袭安纳托利亚。然而，除塞巴斯蒂亚（今锡瓦斯城）外，遭袭击的罗马城邑皆抵住攻势。之后在梅利泰内附近，罗马军队给予库思老沉重一击。因有此败，库思老试图谋取和平，和约未立却先身故。继任者霍尔米兹德四世拒罢刀兵。战争焦点重回美索不达米亚和亚美尼亚，但在570年代最后数年及整个580年代，双方互有胜负，高下难分。
在诸多方面，572至591年的战争是以往长达三百五十载罗马与波斯交兵的缩影。双方俱曾取得大捷，俱曾在边地操纵代理人战争，俱曾遣派突袭部队进犯敌境。帝王一时兴起，或同盟互起纷争，都将速改总体态势，或颠覆多年的和睦共处局面。不过从全局视之，却几乎一切如故。属国或转投敌方，一方或暂得先手，但在六世纪末，除却在美索不达米亚北部互有得失，罗马与波斯的边境极似三世纪初。表面看来，602至628年战争的起因与先前别无两样：罗马新皇加冕，波斯王决计兴师，意欲在两国边廷的传统战场一探对方虚实。波斯王库思老二世挑起战衅，且多占上风，却称兴兵是为彰显勇武，而绝非趁人之危。究其根源，在于572至591年战争的落幕：这场战争并非因累岁干戈彼此消耗和战而无果而走向司空见惯的和谈。