阿蒙霍特普四世登基前可能与父亲共同执政过一段时间。但是，他与父亲阿蒙霍特普三世无论是形体还是气质上都鲜有相似之处。阿蒙霍特普三世年轻时高大威猛，神采奕奕，颇具有法老的风采，然而阿蒙霍特普四世却没有遗传其父的特点。可能是遗传基因出了问题，他表现得十分怪异和丑陋，下巴突出，猫似的眼睛，肥大的两臀，可谓古埃及历史上最丑的法老。
虽然阿蒙霍特普四世丑陋无比，但是他却娶了古埃及最美丽的女人为妻。她就是奈斐尔提提（Nefertiti，又译娜芙蒂蒂）。在古埃及语中，奈斐尔提提的意思是“美女到来”。
关于奈斐尔提提的身世我们不太了解，但是她肯定不是王族出身，因为她从来不具有“国王之女”、“国王之姐妹”这样的头衔。不过，这种出身并没有影响到国王对她的宠爱。虽然阿蒙特霍普四世还娶有其他妻子，例如，一名叫珂娅（Kiya）的女子，但是奈斐尔提提却是他的“第一夫人”。奈斐尔提提在国家的政治和宗教生活中占据了重要地位。在丈夫统治的早期，奈斐尔提提便充当着重要助手的作用。在一些雕像和壁画上奈斐尔提提经常伴随丈夫阿蒙霍特普四世一起出现在各种正式场合。在反映王室生活的一些浮雕上也经常可以看到阿蒙特霍普四世与奈斐尔提提以及他们的孩子们一起嬉戏，享受天伦之乐的场景。
在卡尔纳克以及其他地方发现的石碑上给予奈斐尔提提许多封号，如“伟大的关爱者”、“甜蜜的女主人”、“拥有两块土地的女主人”，等等。
阿蒙霍特普四世与奈斐尔提提生有6个女儿，很可能没有生下儿子，因为在描述他们家庭生活的浮雕中从来没有出现他的儿子的画面，相反，几个女儿总是频频出现。
在阿蒙霍特普四世统治的第十二年以后，奈斐尔提提却神秘地消失了，国王身边再也看不到奈斐尔提提的身影。相反，国王的女儿梅丽塔吞
（Meritaten）替代了奈斐尔提提的位置陪同国王频频亮相。学者怀疑，很可能是因为阿蒙霍特普四世与奈斐尔提提在一些国家事务上发生了龃龉，导致意见分歧，从而她被放逐于阿蒙霍普四世新建的都城阿玛尔纳（Amarna）北部的宫殿里。阿蒙霍特普四世继位16年之后驾崩。