1940年5月，在德国的坦克即将占领巴黎之前，纳博科夫一家成功登上逃离法国的船只，带着仅有的一百美元，前往美国。抵达美国后，纳博科夫一家无家可归，只能暂时寄住在纳博科夫的表妹娜塔莉的家中。由于当时俄国移民圈中兴起反对犹太人的趋势，而且日益盛行，纳博科夫因此逐渐减少与俄国侨民的联系。来到美国后，纳博科夫凭借自己的才华很快找到了工作。他一边在《纽约客》杂志工作，一边从事鳞翅目昆虫的研究工作。不久，纳博科夫开始一边在几所大学授课，一边进行文学创作，同时他还利用暑假时间在美国各地收集蝴蝶标本。1942年，纳博科夫因蝴蝶研究的突出成就被聘为哈佛大学“比较动物学博物馆”的研究员，研究员的工作为纳博科夫带来稳定的收入，使他能够进一步从事鳞翅目昆虫的研究工作。在研究工作中，纳博科夫先后发现蝴蝶和蛾子的新品种，并且从中获得巨大的快乐。随着纳博科夫的成就逐渐为世人所关注，荣誉纷至沓来。1943年，纳博科夫接受古根汉姆奖学金。两年后，纳博科夫夫妇顺利获得美国国籍，成为正式的美国公民。此后，纳博科夫的事业一帆风顺，先后获得在多所大学任教的机会，主讲俄罗斯文学、欧洲文学等相关文学课程。
纳博科夫对俄罗斯文学的高深造诣以及对英语的熟练掌握使他受到美国大学的青睐，先后在斯坦福大学、韦尔斯利学院、康奈尔大学讲授俄罗斯文学和欧洲文学。纳博科夫将自己对普希金、果戈理、契诃夫、高尔基等文学大师的热爱和敬仰融入课堂教学，他的授课深受学生喜爱。尽管纳博科夫在上述三所大学开设课程，但是由于自身学历和专业设置等因素的限制，他始终没有被聘为全职教师。纳博科夫通过运用联想发音、对比记忆等方法使学生更好地记忆俄语的发音和用法，他的授课颇受学生欢迎。纳博科夫的俄语课程寓教于乐，生动形象，每周授课的次数一再增加，由最初的一周两次增加到一周三次，从此纳博科夫的收入得到切实的保障。随着纳博科夫的作品在读者中的影响日益扩大，纳博科夫开始为美国的文学界所熟知。