在1619年11月10日那个寒冷的冬夜里，笛卡尔一连做了三个梦。受这些梦的启发，笛卡尔开始着手哲学和科学的革命，把二者重新置于确定性的基础之上。笛卡尔的革命体现在一系列的著作里。其中最有名和最有影响力的，是他的《第一哲学沉思集》（1641）。《沉思集》的开头，笛卡尔为自己曾对一系列谬误深信不疑而懊悔不已。他还指出，为了避免再犯类似错误，我们必须把任何建立在不确定基础上的信仰作为虚假之物来拒绝。因此，笛卡尔检验了每一种被接纳的知识基础的确定性，并且得出结论： 没有一种基础值得信任。
我们的感官欺骗我们，所以我们不能信任建基于知觉的知识。我们无法区分梦与醒来的生活，所以我们不能信任建基于经验的知识。笛卡尔最有名的论证是说，除非我们能够排除像邪恶的上帝那样的存在的可能性——这样的存在能让我们相信一个虚假的世界是真实的，让我们相信非存在的对象确实存在，即使2+3=5也可能是它的“杰作”——否则我们无法相信知识，甚至数学知识。​

换而言之，笛卡尔发现知识最不可信任的基础，不是知觉、经验或信仰，而是他自己。或者更确切地说，是他的虚无主义。正如笛卡尔在《第一哲学沉思集》里所总结的那样：

我就像一个囚犯在睡梦中享受一种虚构的自由那样；当他开始怀疑他的自由不过是一场黄粱美梦而害怕醒来时，他就和这些愉快的幻象串通起来，以便能够尽可能长时间地受骗。同样，我自己也愉快地重新掉进我的旧见解中去，并且害怕摆脱这些旧见解，害怕恬静的睡眠之后随之而来的清醒时的辛苦劳作，害怕我将不能在光明中，而必须在我现在提出的问题那 无法摆脱的黑暗中艰辛跋涉。

阅读这段话，我们很难不说笛卡尔重新回到了柏拉图《国家篇》的洞穴之喻，也很难不说他把自己想象成了 苏格拉底口中的囚犯。但苏格拉底认为囚犯之所以会相信他们所见之物的真理性，只是因为他们不知道自己所处的困境。笛卡尔则认为，信仰问题的根源要更深一些。笛卡尔了解自己的困境，但他掌握的相关知识并不足以帮助他脱离困境。确实，笛卡尔承认，关于其困境的知识，只能让他更加绝望地抓紧那些长久以来一直让他感到自在的幻觉，哪怕他知道它们就是幻觉。​

苏格拉底和笛卡尔都尝试鼓励他人质疑并最终拒绝其信仰的基础。就这一点来说，这两位思想家都是反虚无主义者。但苏格拉底是一个指控他人虚无主义的反虚无主义者，笛卡尔是一个指控自己虚无主义的反虚无主义者。笛卡尔承认，他对个人信仰基础的拒绝只是暂时的，因为他无法对抗相信这一切的冲动。苏格拉底把幻觉与实在之间的战争呈现为未启蒙者与已启蒙者之间的战争，但是笛卡尔把这一战争呈现为他内心渴求幸福的欲望与渴求知识的欲望之间的战争。
就像苏格拉底那样，笛卡尔尝试通过攻击虚无主义与幻觉世界的关联来与虚无主义斗争。苏格拉底指出，在经验世界之上存在一个更好的世界，他把后者描述为形式的世界、真理的世界、可理解的世界和摆脱幻觉的世界。笛卡尔也用二元论来对抗虚无主义。但不像苏格拉底，笛卡尔所描述的二元实在，并非外在于他本人，而是位于他的内心。对笛卡尔来说，我们之所以拥抱幻觉，是因为我们的活动范围超越了我们的理解能力，是因为我们的认知欲望（即意志）超越了我们的认知能力（即理智）。
尽管笛卡尔的心灵/身体二元论受到的关注最多，但从理解虚无主义问题的角度来说，他的意志/理智二元论更加重要。对苏格拉底来说，和虚无主义做斗争的关键在于从物理世界逃入理智世界。这一点可以通过辩论或死亡来实现。对笛卡尔来说，和虚无主义做斗争的关键在于从意志的努力逃入科学的确定性。这一点既可以通过自我克制也可以通过遵循规则而实现。作为反虚无主义的典范，如果苏格拉底是一个社会改革者的话，那么笛卡尔就是一个反求诸己者。​

根据休谟，笛卡尔关于上帝存在的宇宙论证明，依赖于一个他尚未质疑的概念基础，即因果关系。休谟指出，如果要返回人性最基本的要素（比如知觉），并在此之上建立知识，那么就不能宣称因果关系是我们能够认识为真的东西，而只能宣称因果关系是我们能够相信为真的东 西，而非一定为真的东西。尽管我们可能观察到一个事件紧随另一事件发生，而且看到这一事件序列一再出现，但我们不可能观察到这一事件序列必然出现。换句话说，我们不可能体验必然性。
正如休谟进一步论证的那样，如果我们不能体验必然性，那么因果关系就不能成为知识主张的基础。对休谟来说，因果关系是关于可能性（“太阳明天非常有可能升起”），而非确定性（“太阳明天一定会升起”）。于是，如果我们不能认识到因果关系一定为真，那么我们就不可能像笛卡尔要求的那样拥有知识，包括建立在因果关系基础上的任何主张（比如像笛卡尔之所以主张上帝必然存在，因为只有存在像上帝那样的无限存在，他才会产生存在像上帝那样的无限存在的观念）。
由于休谟把笛卡尔怀疑论推进到了比笛卡尔的打算更远的地步，他的经验主义动摇了笛卡尔用理性主义为哲学和科学奠定基础的努力。休谟指出，我们信以为真的大部分东西之所以被相信，不是因为理性的力量，而是因为经验的力量。如果我们关于某种观念有一种强烈的感觉，并且我们反复体验到那时的感觉，那么我们就会尝试着把那个观念升华至知识的等级，即使它不具有更多的确定性。​

休谟比较哲学与艺术并得出结论：我们必须接受这样的事实，即我们的哲学论证更多建立在美学而非合理性的基础上。他如此写道：
因此，所有可能的推理都只不过是各种各样的感觉。我们不只是在诗歌和音乐中必须听命于我们的趣味和情感，在哲学中亦如此。当我确定某种原则时，这原则实际上只是一种观念，它比其他观念更加猛烈 地撞击我。当我偏爱一系列论点而不是另一系列时，我只不过是在根据我对这些论点的影响力优势的感觉做决定。
休谟在这里主张，我们发现某种东西为真的经验，实际上可能只是发现某种东西更受偏爱的经验。我们可能会以为我们正在进行理性的论证。但如果我们的论证仅仅基于对某些“趣味和情感”的认同或拒绝，那么我们就无法区分事实和感觉，或进步和偏见。换句话说，支持一种观念可能和支持一支球队没有多大区别：我们认同的只是参赛的一方，并以为这种认同是有意义的，而不是受制于某些超出我们控制的偶然事实（就像我们的出生地那样）；最重要的是，我们希望我们认同的那一方获胜。
随着休谟把经验主义的后果越推越远，他不仅发现涉及因果关系的知识可以解体，涉及自身的知识也可以。因为休谟发现他的各种经验都受到持续不断的“洪流”的裹挟。“洪流”并没有表明存在一个稳定不变的“灵魂”“自我” 或“心灵”， 却表明“洪流”就是一切，而他只是“一束知觉”。我们的记忆从这些知觉中创造出一种叙事，这一叙事基于这样一种观念，即必然存在一个“自我”，而“自我”又是这种叙事的因。但是由于不再把因果关系视为知识的基础，叙事同样无法作为身份认同的基础。笛卡尔的怀疑论让他陷入唯我论，但是对休谟来说，“我”的存在都是可疑的。​

在苏格拉底看来，虚无主义可以通过启蒙来克服；在笛卡尔看来，虚无主义可以通过自律来克服。但在休谟看来，虚无主义不可能被克服。它只是个人心理状态的产物。发现自己身处洞穴或“最深的黑暗”中的休谟，不再 尝试讨论或推导走出虚无主义的途径，而是开始玩双陆棋游戏。就像笛卡尔，休谟发现虚无主义内在于他自身。但不像笛卡尔，休谟并没有和他的虚无主义斗争，而是拥抱他的虚无主义。正如笛卡尔所描述的那样，虚无主义是一种慰藉，是保持安全的途径，是“消灭所有这些幻想”的 途径，即使它只是帮助我们尝试忽视这些幻想。​

对康德来说，我们不可能像休谟曾经尝试过的那样，以经验作为起点，因为经验不是我们拥有的东西， 而是我们创造的东西。​

休谟曾指出因果关系所依赖的必然性不可能在经验中被发现。康德认可这一观点，但指出这是因为必然性只是我们的心灵为了形成经验而使用的概念器械的一部分。在回应怀疑论的质疑，即我们如何知道我们对世界的主观经验符合世界的客观真理，如何知道我们所看到的像红色的东西确实就是红色的时，康德给出了一个革命性的主张，即这样一种符合之所以能够被认识，是因为经验的世界是由心灵建构而成的。空间和时间并非外在于我们，而是存在于我们之内，更是我们感知现实的途径。我们通过感性的精神功能所接收到的时空对象的质料，按照知性的精神功能被赋予形式。根据康德，知觉和构建于知觉之上的知识，很可能只来源于这些协同作用的能力的自发活动。​

康德认为，实在既“现象性地”存在着（表象），又“本体性地”存在着（自在）。尽管我们不可能进入本体世界，但它的存在却是肯定的。没有一个外部世界，我们就没有可体验的东西，甚至连我们自己也不会存在。康德由此驳斥了笛卡尔唯心主义，证明经验并不依赖于“我”而存在，相反，“我”依赖于经验而存在。换句话说，必须存在一个本体世界，以保证现象世界能够存在，因为没有本体世界，“我”——笛卡尔的“我”，那个只在思考时才存在的“我”，意味着只是存在某种要去思考的东西—— 就不可能存在。如果经验依赖于我的存在，而且我的存在又依赖于经验，那么必然存在某种东西，既超越了“我”， 也超越了经验，否则我们就会陷入鸡与蛋的悖论。
正是休谟对怀疑论虚无主义式的接受，唤醒了康德重建知识的追求。但颇具讽刺性的是，正是康德克服这种虚无主义的努力，竟然让哲学家弗里德里希·雅克比笔下的“虚无主义”一词天下皆知。在1799年发表的一封信中，他用这个术语公开反对由康德激发的那种哲学 。同样，在1801年写给未婚妻的信中，小说家海因里希·冯·克莱斯特描述了他在阅读康德哲学后所经历的危机（“我唯一的、至高的目标被摧毁了，我不再拥有任何目标了”）。对雅克比和克莱斯特来说，把实在区分为现象和本体，把事物区分为表象和物自身，就是要把生活弱化至无意义。
康德的哲学被雅克比和克莱斯特解读为根本上是要把我们重新囚禁在《国家篇》的洞穴中。但是苏格拉底的囚犯不知道他们是注视着影子的囚犯，康德的囚犯确实知道他们把生命花费在注视影子上，还被期望接受这样一种看起来毫无意义的生活，因为逃离洞穴（对本体世界的知识）是不可能的。换句话说，康德解决了休谟的危机，但 他的解决方案触发了新的危机。由于康德，我们能够在理性确定性的基础上重建知识，但为此付出的代价是削弱了我们对经验的有意义性的确定。​

康德想要从怀疑论那里拯救道德——这种怀疑论来自把道德主张建立在诸如上帝的存在或人类经验这样偶然的基础之上。他于是主张道德应该能 够建立在理性的确定基础之上。运用推理的“纯粹性”， 康德在合理性中发现了一条“纯粹的”道德法则，可适用于任何环境、任何时间中的任何理性的存在。根据康德， 只要行为能够被普遍化而不产生逻辑矛盾，这些行为就都是道德的。
康德提供了一条可以摆脱人类传统和经验的偶然性的道德法则。它的真理性，就像科学法则的真理性一样是先天的。但正像康德被迫承认的那样，人并非完全理性的存在。正是由于人的“不纯粹性”，我们不仅不能自觉遵守道德法则，甚至不能证明曾经有人遵守过道德法则，包括我们自己。根据定义，一种先天的道德法则不可能被经验所证明，就像先天的因果关系法则不可能被经验所证明那样。于是，就像康德通过让科学的真理性远离经验而令科学免受怀疑论的侵扰，康德通过让道德的真理性远离经验来保证道德免受怀疑论的侵扰。
相应的，道德的有意义性似乎也被康德移除了，就像他从科学那里移除了有意义性那样。康德把道德简化成一个数学问题。而且就像对待数学问题那样，康德宣称我们不应当关注道德是否让我们幸福，而应当关注道德是否为真理。事实上，康德要走得更远。他宣称我们应当遵守道德法则，即使它让我们痛苦，即使它会杀死我们，因为我们是理性的存在，遵守理性的法则就是我们的“义务”。康德也因此认为，我们应该牢记于心的，不是我们的幸 福，不是我们的生命，而是我们的“尊严”。凡是理性的东西都必须被遵守而不论后果如何：因为像人类的经验、幸福和传统，其后果都只是偶然的、不纯粹的、现象性的和没有尊严可言的。​

对康德来说，“自由”甚至也意味着服从，因为自由被定义为“自律”（autonomy），意味着我们只有在遵守“自我的（auto-）的法则（-nomy）”时才是自由的。于是，压迫被定义为“他律”（heteronomy），或者是被迫遵守“他人的（hetero-）法则”。但重要的是，能够被遵守的“自我”，只有理性的自我。至于服从于欲望，甚至是服从于某人自己的欲望，在康德看来都是他律的，而非自律的。由于欲望不受我们的控制（比如，喜欢某种东西是一种发现，而非一个选择），康德不可能把欲望和自由相关联，也因此把欲望描述为他律的，就像某种强加给我们的东西。对康德来说，如果道德、尊严和自由被理解为对理性的服从而非其他，那么三者只能放在一起理解。与此相应，生命的意义不可能在幸福中被发现，而只能在义务中，因为正如康德所言，我们天生就有理性，就有和我们的欲望常相冲突的官能，如果我们执意追求幸福，这一切都会变得毫无意义。​

在尼采的笔记里我们可以发现，关于“虚无主义”有如下分析和定义：
虚无主义站在门口了：这位所有客人中最阴森可怕的客人来自何方？起点：考虑“社会痛苦”或“生理退化”甚至腐化堕落是虚无主义的原因，这是一种错误。我们的时代是一个极其正直、极富同情心的时代。痛苦，无论是灵魂的、肉体的还是智识的痛苦，本身是不可能带来虚无主义（即对价值、意义和愿望的彻底拒绝）的。这样的痛苦总是允许各种不同的解释。更确切地说，它隐藏在一种特殊的解释中，基督教-道德的解释中，后者正是虚无主义的根源。
虚无主义意味着什么？最高价值的自行贬黜。没有目标；“为何之故？”的问题没有答案。
虚无主义代表着一种病态的过渡状态（所谓病态的是一种高度的一般化，指的是完全的无意义）：要么是生产性的力量还不足够强大，要么颓废仍在犹豫不决，还没有发现补救的办法。
虚无主义。它是两义的：
A.虚无主义作为提高了的精神权力的象征：作为积极的虚无主义。
B.虚无主义作为精神权力的下降和没落：作为消极的虚无主义。
哲学上的虚无主义者坚信：一切发生事件都是毫无意义的和徒劳的；而且本不该有什么无意义的和徒劳的存在。但是何来这种“本不该有”呢？人们从哪里获得这种“意义”，这种尺度呢？——虚无主义者从根本上认为，对这样一种无望也无益的存在的审视让哲学家感到不满、沮丧和绝望。这样一种洞见有违于我们的发现者的作为哲学家的精细的敏感性。结果就是一种荒唐的评价：为了拥有存在的权利，生存的特征必须使哲学家感到愉快。​

通过运用他的语言学训练，尼采开始研究世界本身，尤其是研究这个世界的语言。正是在这里，尼采发现他越是追溯道德的语言——“善”与“恶” 的语言，康德所谓纯粹、理性的语言，摆脱人类历史或人类心理等不纯粹经验的纯粹性的语言——越是找到更多证据，证明道德是不纯粹的，道德只是生存斗争的产物。
道德——或至少尼采时代的欧洲人所认为的道德—— 并非如康德所认为的那样是绝对且普遍的，毋宁说是对立道德之间的战争的最终产物。“善”作为一种价值，已经被不同时代的不同文化应用于各式各样、相互对立甚至截然相反的生活方式。这一发现说明，不存在什么东西能够保证被作为“善”接纳的东西就是善的，也不存在什么 东西能够保证被作为“道德”接纳的东西就是道德的。在 证明了康德错误地坚持道德具有先天基础（这一基础的真理性独立于经验且因此不会发展变化）后，尼采要求读者严肃对待这样一种观念，即道德不只是后天的，不只是众多可能相互冲突的道德中的一种，更是危险的、敌视生命的。
在《论道德的谱系》第一篇论文中，尼采用他的语文学研究把道德价值的词源学演变上溯至前基督教时代，上溯到至少存在两种相互竞争的价值体系的时代——“主人的道德”和“奴隶的道德”。在尼采之前，黑格尔已经讨论过，伦理生活的观念起源于两种相等力量之间的斗争。这种斗争导致胜者成为主宰“奴隶”的“主人”，而“奴隶 ”在他们的懦夫博弈中首先退却了。但对尼采来说，谁是主人，谁是奴隶，并非取决于斗争，而是取决于出身， 取决于谁生来强壮，谁生来虚弱。强者统治，只是因为他们能够统治，他们也因此变得更加强壮，而弱者则与此相反变得更加聪明，因为他们被迫用计谋而非蛮力打败主人。于是乎，主人视自身和他们的生理特征为“善”，视不具有此类特征的人为“恶”，奴隶则视主人和他们的行动为“恶”，视不参与此类行动的人——也就是他们自己——为“善”。​

尼采在《论道德的谱系》中提出的基本问题是：奴隶如何打败主人？根据尼采，奴隶的价值，是谦逊、自抑、自我否定和自我牺牲的价值，是最终胜出的价值，成为我们今天大行其道的道德价值。我们都是奴隶战胜主人的产物，这一胜利是如此彻底，以至于我们甚至意识不到曾经有过这么一场胜利，曾经存在过相互竞争的价值体系和道德。正是基于这一原因，尼采声称我们并不知道自己是 谁，因为我们把道德视为理所当然的，而没有认识到隐藏在其后的历史和血腥。由于不清楚奴隶如何战胜主人——就像书呆子变得比运动高手更酷，或者漫画和电子游戏变得比体育运动更受欢迎那样——我们无法知道我们是谁，我们为什么会重视我们所重视的东西。​

对尼采来说，超自然存在的被拔高和自然性存在的被贬黜是虚无主义的主要原因。对存在于经验世界之上的世界的信仰，对往生的信仰，证明了教士们所追求的禁欲主义的合理。因为只要人们相信那个被折磨、被否定和被牺牲的自我不是他们真正的自我，自我虐待、自我否定和自我牺牲就极其容易作为理想被接受。不过，尽管教士们已经教导人们，相较于即将到来的生活和世界，当下这种生 活和这个世界都是无意义的，但为了维持社会的存在，教士们还得教导人们自杀是一种罪过。换句话说，不管你是苏格拉底还是耶稣的追随者，人类都应该被理解为囚犯， 被迫在一个无意义的世界里过一种无意义的生活。不过二者的关键区别在于，由于基督教，我们人类知道是谁囚禁了我们——那位善良而完美的上帝作为我们的监管者，创造了这个囚笼，尽管他这样做似乎就是为了检验囚犯们是否能够因为善行而获释。
正如我们已经看到的那样，上帝变得越强大，人类就变得越无力。但同样正确的是，上帝变得越强大，关于上帝的观念就变得越矛盾：上帝为什么会创造这样一个囚笼？如果上帝是善的，那么他为什么会折磨他的造物？如果上帝是全知的，他为什么还需要检验他的造物？正是因为基督教引出了这些问题，尼采才把虚无主义和“上帝死了”，与“最高价值自行贬黜”这样的主张关联起来。让上帝为所有的事情负责，就是让人类不再为任何事情负责，也就是让人类的存在变得毫无意义，让上帝对我们的存在的审判变得毫无意义，让上帝的存在变得毫无意义。上帝观念服务于改变主人的信仰以及创造一个文明社会，但是上帝全知全能这一观念——对永恒化压抑是必须 的，而压抑又对维持社会存在至关重要——最终无法维持自身，因为被压抑者终会发现，上帝只不过是他们所受压制的始作俑者。
【正如尼采所指出的那样，人性中的兽性远超清规戒律，因此尝试过一种道德的生活就是在要求我们尝试非自然的生活，要求我们尝试过一种反对生命的生活。】​

不过尼采指出，尽管我们的虚无主义“杀死了”上帝，但我们并没有抛弃上帝在社会中扮演的角色。当上帝不再扮演我们生命意义的超凡根源时，我们并没有尝试自行赋予生命意义，而只是寻求新的意义超凡根源。我们以这种方式保持着我们的宗教热情，即使这种热情不再和任何特殊的宗教有关。
于是尼采指出，科学不是宗教的敌人，而是一种新的宗教，一种新的意义源泉：它有自己的教士、仪式、神圣文本和指引生活的价值与理想。科学的教士们（如实证主义者）把“客观性”这样的科学价值提升至超凡的高度， 让社会觉得已经获得“启蒙”，已经进步到超越基督教“黑暗时代”的地步。比起“客观”和“主观”这样的科学价值，“善”与“恶”似乎已经过时，但是科学价值和宗教价值其实服务于相同的目的。两组价值同样会导致一种禁欲主义的生活方式，导致一种自我否定、自我牺牲的生活，一种压抑本能的生活，不管这些本能是“罪恶的” 还是“非理性的”。
“上帝之死”并没有导致宗教之死。正是这一点激励尼采在他的著作中不断关注虚无主义问题。现在我们可以看到，尽管尼采对虚无主义的诊断非常复杂且宽泛，但尼采的主要关注点是，虚无主义的观念是对做一个人意味着什么这个问题的逃避。尼采在基督教、佛教、哲学、艺术、科学和文化中都辨认出了这种虚无主义的逃避。尼采的诊断是，这些种类繁多的虚无主义逃避都有一个共同之处，即它们都是压抑的结果。为了在文明的社会中和平地生活，而非在恐惧中生活，我们需要这种压抑。​

让上帝为所有的事情负责，就是让人类不再为任何事情负责，也就是让人类的存在变得毫无意义，让上帝对我们的存在的审判变得毫无意义，让上帝的存在变得毫无意义。